說起幽門螺桿菌，大家第一個想到的可能是胃癌。

畢竟，幽門螺桿菌寄生在胃里，且是一級致癌物。

你可能不會想到，這個專門生活在胃里的細菌，竟然會把自己促癌的魔爪伸到了腸道里！

近日，由德國慕尼黑工業大學醫學院Markus Gerhard教授領銜的研究團隊，在著名期刊GUT發表重磅研究成果[1]，首次證實幽門螺桿菌感染與腸癌之間存在因果關系，并揭示了幽門螺桿菌推動腸癌發生發展的潛在機制。

這一發現對腸癌的預防有重要意義。

論文首頁截圖

據統計，幽門螺桿菌感染影響了世界上一半以上的人口，而且它是胃癌的主要風險因素。

雖然幽門螺桿菌僅感染胃部，但是越來越多的流行病學數據表明，幽門螺桿菌感染與多種胃外疾病之間存在關聯[2]。其中，幽門螺桿菌感染者患結直腸癌（CRC）的風險增加了近兩倍，高于吸煙、飲酒和BMI與腸癌之間的關系[3,4]。然而，目前還沒人知道背后的原因。

為了搞清楚幽門螺桿菌感染是否與腸癌發生發展之間存在因果關系，以及背后的潛在機制，Gerhard團隊使用了兩種結直腸癌小鼠模型（Apc+/min和Apc+/1638N），并僅在它們的胃部接種幽門螺桿菌。

他們注意到，與未感染的對照組相比，感染幽門螺桿菌的Apc+/min小鼠小腸和結腸的腫瘤負擔增加；感染12周后只有60%的Apc+/min小鼠仍存活。在Apc+/1638N小鼠中也觀察到類似的結果，它們在感染后形成的腫瘤數量不僅是對照組的兩倍，而且腫瘤也更大。

這些觀察結果表明，幽門螺桿菌感染確實促進了腸癌小鼠模型腸癌的發生和發展。

幽門螺桿菌感染確實會促進腸癌的發生和發展

在對腸癌小鼠模型和野生型小鼠腸道免疫狀態進行分析后，他們發現幽門螺桿菌感染在腸癌和野生小鼠的小腸和結腸中，都誘發了幽門螺桿菌特異性的促炎癥免疫反應。

具體來說，腸道中CD3+T細胞（總T細胞）水平增加，而起到免疫抑制作用的調節性T細胞（Tregs）減少，因為它們都分化成了致病性的Foxp3+IL-17A+T細胞。

為了搞清楚胃部感染幽門螺桿菌對腸道致癌信號的影響，Gerhard團隊又評估了幽門螺桿菌感染小鼠腸道上皮細胞基因表達情況的變化，尤其是STAT3和NF-κB等與腸癌啟動和發展相關的信號通路。

不出所料，這兩條信號通路在野生型小鼠和腸癌小鼠模型中確實都上調了。實際上，在幾年前，就已經有研究團隊發現腸上皮細胞STAT3通路的激活，會促進淋巴細胞的招募，同時抑制Treg細胞的浸潤[6]，這剛好解釋了前面的發現。

STAT3與免疫激活之間的關系

Gerhard團隊還評估了幽門螺桿菌感染胃部對腸道屏障完整性的影響，結果發現，野生型小鼠和Apc突變型小鼠胃部在感染幽門螺桿菌之后，小腸和結腸中產生粘液的杯狀細胞數量減少。這說明，腸道屏障的完整性受損。

幽門螺桿菌感染導致腸道杯狀細胞減少

考慮到前兩年北京大學腫瘤醫院潘凱楓/游偉程團隊發現幽門螺桿菌感染可以改變胃微生物群的特征，且與胃癌的發生有關[7]，以及腸道菌群的變化與腸癌密切相關[8]，Gerhard團隊研究了胃部感染幽門螺桿菌后，小鼠腸道微生物群的變化。

在對胃部和腸道展開16S RNA測序后，他們發現感染后幽門螺桿菌在胃部豐度顯著增加，而小鼠的腸道中沒有發現幽門螺桿菌的身影。這也再次應證了幽門螺桿菌只感染胃部。

與未感染的野生型和Apc突變型小鼠相比，胃部感染幽門螺桿菌的小鼠腸道微生物發生了劇烈的變化。差異分析顯示，能分解腸道粘液的Akkermansia spp.和Ruminococcus spp.在感染小鼠的腸道中顯著富集。

腸道菌群的變化

從上面的結果不難看出，胃部感染幽門螺桿菌，可以激活促癌信號通路，改變腸道免疫狀態，破壞腸道屏障的完整性，還改變了腸道微生物的特征，而且這種改變與Apc致癌突變無關，無論是腸癌小鼠模型還是正常小鼠，都發生了這些的變化。

基于無菌小鼠和糞菌移植實驗，Gerhard團隊證實幽門螺桿菌誘導的腸道微生物變化對腸癌的發展貢獻很大。而幽門螺桿菌感染的三聯療法，可以讓Apc突變型小鼠模型腸癌負擔與未感染對照組相當，還可以讓小鼠腸道免疫環境正?；?。

三聯療法可以預防腸癌的發生，恢復腸道免疫穩態

總的來說，Gerhard團隊認為，以上觀察結果表明，幽門螺桿菌通過塑造腸道免疫反應，誘導腸道微生物群和上皮細胞平衡的深刻變化，直接促進結腸癌的發生。

實驗到此，最關鍵的問題是，上面發現的過程在人體內是不是存在。

為了回答這個問題，Gerhard團隊分析了154個人類結腸組織樣本的免疫特征。

他們發現，與未感染者相比，幽門螺桿菌感染者的結腸表現出更高的CD3+T細胞浸潤，結腸上皮中的Tregs細胞幾乎消失，STAT3陽性上皮細胞數量較多，產生粘液的細胞丟失。這些現象在根除治療的患者腸道中有所緩解。此外，在幽門螺桿菌陽性患者中，與腸癌相關的Prevotellaceae和Peptostreptococcales的豐度發生了變化。

這說明，幽門螺桿菌感染在小鼠腸道中誘發的免疫、上皮特征和微生物組變化，在人體內也存在，進一步坐實了幽門螺桿菌感染和腸癌之間的因果關系。更重要的是，這個研究說明根除幽門螺桿菌感染，有望成為預防腸癌的新策略。

不過這個研究也留下了一個問題。Gerhard團隊雖然觀察到了幽門螺桿菌感染對腸道的影響，但是并沒有搞清楚定植在胃部的幽門螺桿菌究竟是如何遠程影響腸癌發生的。解開這個問題，或許能給腸癌的防治帶來更多的新思路。

期待Gerhard團隊的后續研究。

參考文獻：

[1].Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut. 2023. doi:10.1136/gutjnl-2022-328075

[2].Gravina AG, Zagari RM, De Musis C, Romano L, Loguercio C, Romano M. Helicobacter pylori and extragastric diseases: A review. World J Gastroenterol. 2018;24(29):3204-3221. doi:10.3748/wjg.v24.i29.3204

[3].Zuo Y, Jing Z, Bie M, Xu C, Hao X, Wang B. Association between Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(37):e21832. doi:10.1097/MD.0000000000021832

[4].Kim TJ, Kim ER, Chang DK, et al. Helicobacter pylori infection is an independent risk factor of early and advanced colorectal neoplasm. Helicobacter. 2017;22(3):10.1111/hel.12377. doi:10.1111/hel.12377

[5].Shi Y, Liu XF, Zhuang Y, et al. Helicobacter pylori-induced Th17 responses modulate Th1 cell responses, benefit bacterial growth, and contribute to pathology in mice. J Immunol. 2010;184(9):5121-5129. doi:10.4049/jimmunol.0901115

[6].Nguyen AV, Wu YY, Liu Q, et al. STAT3 in epithelial cells regulates inflammation and tumor progression to malignant state in colon. Neoplasia. 2013;15(9):998-1008. doi:10.1593/neo.13952

[7].Guo Y, Zhang Y, Gerhard M, et al. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2020;69(9):1598-1607. doi:10.1136/gutjnl-2019-319696

[8].Wirbel J, Pyl PT, Kartal E, et al. Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. Nat Med. 2019;25(4):679-689. doi:10.1038/s41591-019-0406-6

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