人類的衰老是一個極其復雜的過程，其特征是時間依賴性的功能下降，導致生活質量下降。衰老是人類大多數慢性疾病的主要風險因素，包括心血管疾病、癌癥和神經退行性疾病，國際和國內的研究都表明，醫學的進步和醫療服務對健康期望壽命的提高明顯低于對期望壽命的提高。老齡化將是一個巨大的全球社會經濟負擔和一個重大的醫療保健挑戰。解析不同組織器官的衰老特征以及分子機制，是發展延緩衰老的干預手段、防治衰老相關疾病的重要理論基礎。

近日，我國二十余個研究團隊聯合撰寫的衰老全景綜述——《The landscape of aging》在《中國科學：生命科學》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）發表，衰老與腫瘤國際研究中心（International Center for Aging and Cancer，ICAC）為共同完成單位。該綜述的共同通訊作者劉光慧教授是ICAC的學術委員會委員，指導衰老轉化醫學實驗室的工作；韓敬東教授是ICAC的學科帶頭人，計算生物學實驗室主任。

該綜述參考了逾千篇衰老領域研究文獻，以超5萬字、20張插圖和5張表格的篇幅，從衰老機制、器官衰老特征和衰老干預三個方面系統地總結了衰老領域經典的和最新的研究成果，是目前國際上最為詳盡的衰老研究綜述之一。

該綜述第一部分為“Mechanisms of aging”，從干細胞、衰老相關的分泌表型、線粒體、內質網、表觀遺傳學、端粒等方面闡述在細胞衰老及其緩解的分子機制方面的突破性進展（圖1-9）。通過對衰老的不同層面機制的解析，為衰老的延緩和衰老相關疾病的干預提供了潛在靶標。

圖2 衰老景觀圖

其中，維持線粒體內穩態對延緩衰老至關重要。目前的研究表明衰老干預措施，如體育鍛煉、飲食改變和藥物，能夠通過改變線粒體生物發生、動態網絡和線粒體質量等線粒體功能來促進長壽（圖3）。該綜述從線粒體的生物發生和動態調節、代謝物、ROS信號、未折疊蛋白反應(UPR mt）和線粒體自噬闡述了線粒體功能和衰老及相應的干預措施。

圖3 線粒體功能和衰老，及相應干預措施

在癌癥和衰老研究方面，癌癥和衰老似乎是兩個相反的病理生理學和生物學過程。癌癥被視為不受控制的增殖，而沒有增殖能力的衰老細胞則為衰老提供了基礎。由于增殖受到致癌和腫瘤抑制信號網絡的嚴格控制，癌癥和衰老是存在內在聯系的。衰老和癌癥有各種共同的特征，包括基因組不穩定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質沉積劑的喪失、營養感知失調、線粒體功能障礙和細胞衰老。

細胞衰老是一種穩定的細胞周期阻滯程序，以應對各種應激，包括DNA/組織損傷或腫瘤發生相關的應激，這被認為是終止惡性細胞進一步擴張的不可逆程序。然而，有報道稱，衰老誘導的內在重編程在逃脫化療誘導的衰老細胞周期阻滯后促進了癌細胞的干細胞性。

細胞衰老通常表現出與多種生物標志物相關的異質表型，包括SA-β-Gal、p16、PAI-1、衰老相關異染色質聚集（SAHFs）、DNA-SCARS和衰老相關分泌表型（SASP）的表達升高。

p53介導的衰老處于衰老和癌癥的中心階段。應激介導的p53激活導致細胞周期阻滯，從而導致細胞衰老，導致細胞增殖受阻。細胞衰老通過調節細胞周期、免疫系統、炎癥和細胞外基質表達（ECM）重塑，影響各種衰老/癌癥相關過程，同時具有促增殖和抗增殖的功能（圖4）。

圖4 p53介導的細胞衰老對于腫瘤和個體衰老的調控作用

第二部分為“The features of organ aging”，該部分總結了血管、腦、肺、心臟、骨骼、肌肉、皮膚、生殖系統、消化系統、免疫系統和造血系統等多系統組織/器官衰老的細胞分子特征，并探討了其病因和干預措施，以尋找與衰老相關疾病的潛在治療靶點。這些研究進展為提高組織和器官再生能力、防治衰老相關疾病奠定了理論基礎。

在血管老化方面，在形態上，老化血管中的轉化細胞（失去正常細胞特點）開始無限增殖，血管中彈性蛋白的斷裂和膠原蛋白的沉積，使血管內膜層增厚，導致血管腔被擴大。在功能上，老化血管的硬度會增加，收縮壓升高，血管對內外源刺激的反應也逐漸下降。在分子標識方面，老化血管上觀察到端粒磨損、其他衰老標志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相關基因的異常表達等現象。最近的研究發現許多小分子，如煙酰胺單核苷酸（NMN）、煙酰胺核糖（NR）、二甲雙胍、白藜蘆醇、亞精胺等，被證明可有效預防與年齡相關的血管疾病，然而其長期作用和安全性，特別是在人群中，需要更為嚴謹的考察（圖5）。

圖5 血管衰老的特征和潛在干預手段

骨骼衰老方面，骨骼中膠原蛋白間的交聯就會在衰老過程中發生變化，或者因晚期糖基化終產物的積累而受損。然而對于骨骼來說，發生在其上最常見的衰老相關的衰退性疾病，還當屬骨質疏松癥。

在細胞層面，在絕經后骨質疏松癥模型中發現，破骨細胞分泌的semaphin4D特異性抗體(SEMA4D)會介導破骨細胞與成骨細胞之間的交流，從而有效刺激成骨細胞的骨形成。并且，衰老過程會引起人體骨骼干細胞中去乙?；?(SIRT1)表達的缺失，降低骨骼干細胞的分化潛能；此外，機體內已被老化的免疫細胞也會分泌促進炎癥的大鈣素(GCA)，使骨骼細胞受到炎癥浸潤而變性，大大增加骨骼細胞維持青春的難度。

在基因層面，當DNA甲基化或組蛋白乙?；图谆母淖儠r，例如H3K9me和H3K27me3的缺失，可誘導導致衰老過程的表觀遺傳變化。

目前，干細胞療法已作為治療骨質疏松癥的有效方法。然而骨骼治療過程中仍會存在炎癥性衰老，影響干細胞活性。因此學界嘗試在骨科手術之前選擇性服用如非甾體類的抗炎藥(NSAID)，以提高干細胞數量，并已在阻斷骨細胞衰老、提高骨細胞合成代謝和提高干細胞數量等方面初見成效。

圖6 骨衰老的細胞機制

第三部分為“The interventions of aging”，該部分對基因療法、小分子藥物干預等衰老干預手段的最新研究進展進行了概括，同時討論了小分子、系統生物學和人工智能在衰老干預中的應用，并介紹了有助于衰老研究的新技術，包括新模型系統、單細胞組學、新成像技術和算法等（圖7和圖8），這些最先進的技術將加速在衰老研究中的發現向人類治療和臨床應用的轉化。

圖7 利用AI技術和系統生物學進行衰老干預相關藥物的篩選

圖8 衰老研究的新技術

最后，文章對衰老研究的前景及挑戰進行了討論，指出進行健康老齡化的研究和將衰老研究成果進行臨床轉化的潛在回報遠遠大于風險，借助現代生物學的新模型系統和新興工具將有助于衰老機制的深入理解及挖掘衰老的干預靶標，助力科學改善老年人群健康水平的干預策略的制定，從而推動人類衛生健康共同體的構建和人類健康老齡化的實現。

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