導語：近日，我國科學家發現了一種小分子化合物ZZL-7，2小時快速起效產生抗抑郁作用，且無不良副作用。這種化合物或類似的試劑可以作為一種新的、快速作用的抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）療法。

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其發病率逐年增高，易出現自殺等嚴重后果。“單胺假說”是現今主流抗抑郁藥物的理論基礎，而此類藥物的共同缺點是延遲起效，經典抗抑郁藥物氟西汀需要2-4周才開始顯現療效，嚴重阻礙了重癥抑郁患者急性期的治療，且此類藥物還存在效率低、療效不穩定，部分患者甚至會出現加重癥狀等問題。

早期的抗抑郁藥物單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase, MAO）通過抑制突觸間隙中單胺類神經遞質的降解，三環類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressant，TCA）抑制單胺類神經遞質自突觸間隙的再攝取，從而提高突觸間隙中單胺類神經遞質的濃度產生抗抑郁作用。據此Sehildkraut JJ首先提出情感障礙的兒茶酚胺假說，認為抑郁癥的發生與腦內兒茶酚胺尤其是NE（Norepinephrine，NE）的缺乏有關。此后Coppen A發現5一HT功能異常與情緒低落和自殺行為有關，加上其后有關抑郁癥患者的5一HT功能研究方面的發現，提出了抑郁癥的5一HT假說。近年來對抑郁癥單胺類遞質和相應受體研究的進展，對抑郁癥的發病機制尤其是藥物的開發有重要意義。

近日，南京醫科大學周其岡等研究人員合作通過解除DRN中SERT與nNOS的關聯來設計快速起效的抗抑郁藥。10月28日在Science上發表了題為“基于大腦中縫背核SERT-nNOS蛋白偶聯靶點設計快速抗抑郁藥”（Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN）的這項論文成果（圖1）。

圖1 研究成果（圖源：Science）

研究人員設計的這種快速起效的抗抑郁藥，通過破壞中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）中5-羥色胺轉運體（serotonin transporter ，SERT）和神經元一氧化氮合成酶（ neuronal nitric oxide synthase，nNOS）之間的相互作用而發揮作用。在DRN中SERT-nNOS相互作用的增強引起了類似抑郁癥的表型，并解釋了CMS（Chronic unpredictable mild stress）引起的抑郁行為，SERT會延遲起效甚至加重抑郁。破壞酶耦聯靶點（SERT-nNOS）的相互作用，能不依賴于5-羥色胺自身受體脫敏，通過增強前腦回路中的5-羥色胺信號產生快速的抗抑郁效果（圖2）。

圖2 將SERT與nNOS 解離來設計速效抗抑郁藥（圖源：Science）

中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）是大腦中5-羥色胺的主要來源。它投射到大腦皮層和邊緣系統，在調節抑郁情緒中起著重要作用。在生理條件下，DRN中軀體樹突細胞5-HT1ARautos的激活會抑制血清素能神經元的神經放電，導致皮層、HPC和大腦其他部位5- HT釋放減少。在抑郁狀態下，DRN 5-HT1ARautos高度活躍，導致5-HT神經元放電頻率降低，突觸間隙內5-HT水平降低，突觸后5-HT1ARheters失活。SERT抑制劑同時激活生長樹突5-HT1ARauto和突觸后5-HT1ARheters。5-HT1ARautos的脫敏在治療后數周內打破了5-HT1ARautos和5-HT1ARheters之間的平衡，并通過突觸后5-HT1ARheters誘導抗抑郁作用，這表明DRN5-HT/5-HT1ARauto信號通路增強是SERT抑制劑延遲起效的主要原因。

這一全新快速抗抑郁靶點的發現，對抑郁癥經典假說“單胺假說”具有革新意義。研究不僅為抑郁癥經典理論“單胺假說”帶來了新見解，還開發了一種可快速起效的抑郁癥候選藥物。研究團隊合成了一種快速起效抗抑郁先導化合物“ZZL-7”，研究表明ZZL-7在注射2小時后即可發揮抗抑郁作用，且無氯胺酮等其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，適合廣泛應用。并且有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于5-羥色胺自身受體脫敏的缺陷，有望成為全新一代抗抑郁藥物的候選藥物。

這項研究克服了第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發現了快速起效抗抑郁藥物靶點，并更新了單胺假說中。周其岡教授表示：“未來我們將以ZZL-7為母核結構，合成大量化合物，進行構效關系分析，從而篩選出活性更高、成藥性好的化合物，開展臨床前藥學研究?！?/p>

Science對該成果給予高度評價，列為“亮點工作（Highlight）”；國際同行和媒體也對該研究高度評價，認為這是繼“單胺假說”提出近60年來，經典抗抑郁藥氟西汀被發現50年來，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。

參考資料：

[1]Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science. 2022 Oct 28;378(6618):390-398. doi: 10.1126/science.abo3566. Epub 2022 Oct 27. PMID: 36302033.

[2]https://xiaoban.njmu.edu.cn/2022/1028/c5264a227609/page.htm

[3]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/1Pzoo4Rpi5e6tpPT_66LNA

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