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癌癥預防的完全食物途徑：以漿果為例
發表于：2019-01-15 作者：admin 來源：本站 點擊量：10068
摘要 在過去的二十多年中，Gary D. Stoner實驗室一直在評估利用黑樹莓進行基于食物的癌癥預防途徑。黑樹莓含有多種具有潛在化學預防作用的化合物，包括維生素A、C、E，硒，鈣，以及大量或復雜或簡單的多酚類物質，包括花青素，鞣花，槲皮素，阿魏酸和香豆酸，各種類胡蘿卜素，β-谷甾醇等激素。臨床前研究表明，黑樹莓凍干粉末可以抑制動物的口腔，食道，結腸和乳腺中腫瘤發生發展。在人體實驗中，黑樹莓凍干粉末對口腔，食道和結腸的癌前病變具有預防作用，且其劑量水平僅引起少量或不引起毒性。黑樹莓預防癌癥的機理可能包括抑制細胞增殖、炎癥和血管生成，并且促進細胞調亡、黏附和分化。分子生物學研究表明，黑樹莓保護性地調控了多個和上述細胞功能相關的基因表達。對黑樹莓不同組分的生物活性分析顯示其化學預防作用主要來自其中的多酚類物質和纖維素。
關鍵詞 化學預防 漿果 口腔 食道 結腸 動物 人類
1 前言
幾千年來，人類依靠植物成分及其衍生物預防和治療包括癌癥的各種疾病。傳統醫學證據推動了大量流行病學研究，以證實特定植物衍生物是否具有預防疾病發生的作用。在這些研究中，可能最具有說服力的結果就是蔬菜和水果對人類多種癌癥的保護作用。目前，實驗研究已經證實超過1000種來自蔬菜和水果的單體化合物在體外和動物模型上具有化學預防的作用。事實上，大多數化學預防實驗是用單體化合物進行的，包括各種營養物質和非營養性的植物化學成分。最有效的化學預防劑通常通過影響廣泛的細胞功能來發揮保護作用，比如細胞增殖、凋亡、炎癥、血管生成、黏附、分化以及多種影響上述細胞功能的信號通路。但即使是具有廣泛基礎的化學預防劑，在自發的或者致癌物誘發的癌癥動物模型中抑制程度也很少超過50%-60%。因此，理性設計的組合途徑成為癌癥化學預防的重要策略。
從80年代初開始，Gary Stoner實驗室投入了相當大的精力去研發單體化合物預防癌癥，特別是非營養性的植物化學物質如鞣花酸和苯乙基異硫氰酸鹽。這兩種化合物在體外和動物體內多個器官上起到化學預防作用。然而最近，他們致力于研究凍干的可食用漿果類預防癌癥。這一研究興趣起源于早期的鞣花酸研究，鞣花酸存在于漿果類的果肉和種子中，而果汁中并沒有這種物質。漿果類重量的80%-90%都是水，因此如果去掉漿果中的水分將會10倍濃縮鞣花酸和漿果包含的任何其他化學預防成分。黑樹莓所含的鞣花酸量比所分析的其他漿果更多，因此他們選擇黑樹莓進行研究。（圖一）
關鍵詞 化學預防 漿果 口腔 食道 結腸 動物 人類
1 前言
幾千年來，人類依靠植物成分及其衍生物預防和治療包括癌癥的各種疾病。傳統醫學證據推動了大量流行病學研究，以證實特定植物衍生物是否具有預防疾病發生的作用。在這些研究中，可能最具有說服力的結果就是蔬菜和水果對人類多種癌癥的保護作用。目前，實驗研究已經證實超過1000種來自蔬菜和水果的單體化合物在體外和動物模型上具有化學預防的作用。事實上，大多數化學預防實驗是用單體化合物進行的，包括各種營養物質和非營養性的植物化學成分。最有效的化學預防劑通常通過影響廣泛的細胞功能來發揮保護作用，比如細胞增殖、凋亡、炎癥、血管生成、黏附、分化以及多種影響上述細胞功能的信號通路。但即使是具有廣泛基礎的化學預防劑，在自發的或者致癌物誘發的癌癥動物模型中抑制程度也很少超過50%-60%。因此，理性設計的組合途徑成為癌癥化學預防的重要策略。
從80年代初開始，Gary Stoner實驗室投入了相當大的精力去研發單體化合物預防癌癥，特別是非營養性的植物化學物質如鞣花酸和苯乙基異硫氰酸鹽。這兩種化合物在體外和動物體內多個器官上起到化學預防作用。然而最近，他們致力于研究凍干的可食用漿果類預防癌癥。這一研究興趣起源于早期的鞣花酸研究，鞣花酸存在于漿果類的果肉和種子中，而果汁中并沒有這種物質。漿果類重量的80%-90%都是水，因此如果去掉漿果中的水分將會10倍濃縮鞣花酸和漿果包含的任何其他化學預防成分。黑樹莓所含的鞣花酸量比所分析的其他漿果更多，因此他們選擇黑樹莓進行研究。（圖一）
圖一：左邊是收獲前一周未成熟的樹莓。收獲后這些漿果將變成黑色。右邊是黑樹莓凍干粉。
接下來的章節將描述他們評價黑樹莓化學預防潛力的方法途徑。很大程度上這是他們2009年發表在Cancer Prevention Research上文章的更新。
2 評價漿果粉化學預防潛力的策略
他們提出了一個漸進方法來評價漿果粉的化學預防作用。他們的試驗方法類似于Kelloff等描述的評價單體化合物的臨床前和臨床試驗。與Kelloff等的試驗策略的主要不同在于起始步驟，Kelloff等使用的是合成或者分離得到的單體化合物，Stoner等采用包含多種化合物的標準漿果粉。這種方法可以很容易的應用于評價來源于其他食品的粉末。事實上，正是關于其他食品如茶葉、西蘭花、番茄汁、大豆、大蒜、甜菜根等預防癌癥的報道，促使Stoner等去檢測漿果粉末化學預防作用。以下將總結漿果和漿果成分用于預防癌癥的具體研發步驟。
2.1 漿果粉末標準化
早期研究顯示，在俄亥俄州不同的農場獲得的黑樹莓中鞣花酸和花青素含量相差2-4倍之多。為了使變異系數最小，他們僅從俄亥俄州南部一個農場或者俄勒岡州中心的一個農場獲取漿果。大多數研究都是關于Jewel和Bristol兩種黑樹莓（西方懸鉤子屬植物），是因為與其它商業可獲得的漿果相比，它們的花青素和鞣花單寧含量最高且具有較高的抗氧化活性。黑樹莓成熟后采用機械化采摘，用水徹底清洗，隨后冷凍運載到伊利諾斯州（俄亥俄州漿果）或者俄勒岡州冷凍干燥，再研磨成粉，或者通過加壓過濾篩除凍干樹莓中的種子。漿果粉末凍干樣品貯存于-20℃直到用于實驗。為了標準化，每批粉末都定量分析了隨機選擇的20+營養成分和非營養性成分，包括潛在的化學預防成分。
最近的事件再次突出了人食品安全的重要性。因此，建議分析每一批漿果凍干粉是否存在微生物和有害化學品（化學農藥，除草劑，殺菌劑）污染。這些分析需要大約100 g干粉，由商業化公司進行。另外，為了阻止營養和非營養成分降解以及細菌生長，在應用于動物和人類臨床試驗之前，漿果粉末應被儲存于-20℃或者溫度更低的密封袋中。最近他們發現，儲存在-20℃密封袋10年的黑樹莓粉末中的四種花青素僅減少了20%（未發表數據）。
2.2嚙齒類動物毒性試驗
理想的化學預防藥劑應該在無毒或很少毒性的濃度下展現出化學預防功效。Stoner等用添加了2.5%、5.0%、10%重量比黑樹莓粉的合成飼料（AIN-76A）飼喂大鼠長達9個月，這些劑量相當于大約人類每天食用0.9-1.8盎司黑樹莓粉（根據體表面積換算）。
組織病理研究表明攝入黑樹莓粉9個月在動物的主要器官中不產生毒性效應，黑樹莓補充組和對照組在體重、攝食量和血細胞計數等方面也沒有顯著差異。另一個意想不到的益處是大鼠漿果飲食組減少了血液總膽固醇含量10%。
2.3 體內致癌物誘發的癌癥和自發性癌癥的抑制機制研究
表2概述了黑樹莓在動物模型上阻止致癌物誘發的或自發性癌癥的眾多試驗結果。AIN-76A飼料中加入2.5%，5.0%，10%的黑樹莓粉降低了致癌物誘發的敘利亞金黃倉鼠頰囊腫瘤、F344大鼠食管和腸道腫瘤、ACI大鼠乳腺癌。食物中10%黑樹莓抑制了Apc1638+/-小鼠自發性小腸癌和Muc2-/-小鼠小腸和結腸癌。最后，一種富集了花青素的黑樹莓提取物可以抑制UVB導致的SKH-1小鼠皮膚癌。這些研究中，測定腫瘤抑制活性的最有效指標是腫瘤發生的數量。根據給予致癌物和漿果飼料的時間順序，抑制發生腫瘤數量的效果一般在30%-75%之間。無論是在致癌物處理之前、之中或之后給予黑樹莓飼料都可以達到優化的抑癌效果，表明長期食用漿果可以對人類起到最大限度的化學預防作用。漿果不能100%抑制腫瘤發生，提示黑樹莓中的抑制成分或者他們的代謝產物不能被完全吸收，比如說花青素和鞣花單寧。另外，漿果化合物可能不足以影響所有的重要致癌信號通路。
多數研究利用黑樹莓抑制NMBA所致F344大鼠食管癌來在體內闡明漿果化學預防的細胞和分子機制。黑樹莓影響增殖、凋亡、炎癥、血管生成和分化等細胞過程（圖三）。運用實時熒光定量PCR、Western blot和定量免疫組化技術，發現黑樹莓對NMBA導致的多種與這些細胞過程相關的基因失調有保護性調節作用。另外，一項早期的基因芯片研究發現黑樹莓使大鼠食管癌起始階段的2261個NMBA所致失?；蛑械?62個恢復到接近正常。這些恢復基因與包括致癌物代謝的多種細胞功能相關，提示黑樹莓活性成分可能在基因組范圍調控參與食道癌發生的基因。另一項近期的基因芯片研究鑒定了在大鼠食管癌發生晚期受黑樹莓保護性調控的若干基因。黑樹莓使被NMBA擾亂的大鼠癌前食管中4807個基因中的626個、食道乳頭狀瘤中17846個基因中的625個恢復到正常的基因表達量。在食道癌前病變和食道乳頭狀瘤中，黑樹莓調節的基因表達與碳水化合物和脂類代謝、細胞增殖、凋亡、炎癥、以及花生四烯酸代謝的環氧酶和脂肪氧合酶通路有關。有趣的是，黑樹莓還可以調控與腫瘤侵襲轉移相關的金屬蛋白酶。因此，黑樹莓可以在食道癌形成的起始和最后階段引起全基因組的影響。
對黑樹莓在無NMBA處理的對照組食道中基因表達的影響同樣進行了基因芯片研究。5%黑樹莓處理大鼠3個星期僅改變了對照組食道中36個基因的表達水平（24個上調，12個下調）。上調的基因中與細胞基質、信號級聯反應、轉錄調控、細胞凋亡和代謝，以及比較出人意料的細胞收縮有關。下調的基因涉及到細胞調控、信號傳導和代謝。組織病理學分析表明，漿果類對食道形態很少或沒有影響。因此黑樹莓獨立飼喂對大鼠食道僅有輕微的影響。
兩種結腸癌小鼠模型被用于評價黑樹莓對結腸癌發展的影響以及潛在的機制。飼喂黑樹莓12個星期可以在兩種模型中顯著抑制小腸腫瘤的發生。APC1638+/-小鼠腫瘤發生率減少45%，單只腫瘤數量減少60%；Muc-/-小鼠則都是減少50%。機理研究結果表明，黑樹莓通過抑制β-catenin信號通路抑制APC1638+/-小鼠腫瘤發展，而通過減少慢性炎癥抑制Muc-/-小鼠腫瘤發展。黑樹莓在兩種小鼠模型中都減少小腸細胞增殖，同時黏膜分化都沒有受到影響。另外一項研究利用3%葡聚糖硫酸鈉(DSS)造成小鼠潰瘍性結腸炎模型，而10%黑樹莓飼料顯著減少DSS誘導的急性結腸上皮損傷，并抑制了多個促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）。黑樹莓組結腸環氧化酶-2（COX-2）水平也被抑制，血漿前列腺素E2隨之減少。這些結果表明，黑樹莓對DSS誘導的結腸損傷具有較強的抗炎作用。建議應評價黑樹莓對人類潰瘍性結腸炎的潛在影響。
2.4 人類I期臨床試驗
基于令人鼓舞的臨床前研究結果啟動了黑樹莓臨床試驗，其中幾個試驗已經完成。一項I期試驗評價了黑樹莓粉末的安全性和耐受性（每天45g用水調制成糊狀物，連續7天），并檢測了11名健康參與者的尿液和血漿中花青素和鞣花酸。這個劑量相當于每天食用16盎司（1磅）新鮮黑樹莓。所有的參與者在試驗期間不攝入酚類物質（不食用茶、咖啡、酒精飲料、蔬菜和水果）。之所以采用粉末而不是新鮮黑樹莓有以下兩個原因：（1）1磅新鮮黑樹莓的量很大，每天食用存在一定問題，特別是有的人不能忍受黑樹莓種子；（2）新鮮黑樹莓僅能在每年的1-2個月中購買，而高質量的黑樹莓粉末可以全年食用。因此，黑樹莓粉末用于日常的化學預防更可行。人類I期臨床試驗結果顯示，黑樹莓粉末具有較好的耐受性，11個受試者中有4人有發病率較低的輕微或中度便秘?；ㄇ嗨睾枉坊ㄋ岬淖畲鬂舛瘸霈F時間為血漿1-2小時，尿液0.5-4小時。與在大鼠中類似，根據血漿中自由花青素和鞣花酸的測定結果，它們在人體中的的總吸收率小于1%。然而，這些化合物的攝入很可能被低估了，因為沒有檢測血漿中這些化合物的代謝產物以及與蛋白質相結合的化合物。在隨后的Barrett食管患者口服黑樹莓粉的試驗中（32或者45g/天，連續6個月），15%的患者報告了偶爾腹瀉、便秘、上腹部痛的臨床癥狀，但癥狀不嚴重，并且所有的患者都從始至終連續服用了黑樹莓粉。在連續服用黑樹莓粉（60 g/天（20 g/3x/天））9個月的家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者Ib期臨床試驗中也觀察到類似的胃腸道影響。所有的臨床數據顯示，人體對每天至少45g-60g、連續9個月服用黑樹莓粉有較好的耐受性。
2.5 漿果配方先導臨床試驗
已在具有相對較高癌癥風險的人群中進行了一系列先導臨床試驗以確定黑樹莓粉化學預防作用（表三）。這些試驗是基于自身對照的（即每個患者做他自己的對照組），受試者相對較少（14-20名），時間相對較短（1-9個月），主要檢測黑樹莓粉對異常增生病變和相關生物標志物的影響。但家族性腺瘤性息肉病受試者有一半是口服安慰劑粉末（安慰劑對照），而在中國的75個食管非典型增生患者則是口服草莓粉而非黑樹莓粉。用草莓治療的原因如下：（1）是中國主要的漿果類；（2）中國政府不愿允許黑樹莓粉入境，擔心其中可能有活的種子；（3）草莓粉比黑樹莓便宜。先導試驗可以以較低的時間和經費成本評估漿果是否再特定人群隊列中有效且是否適合進入隨機安慰劑對照的II期和III期試驗，這些先導試驗的結果如下：
2.5.1 巴雷斯特食管
一項化學預防試驗分析了20個巴雷斯特食管患者?；颊呙刻炜诜?2g（女性）或45g（男性）黑樹莓粉糊狀物，連續6個月。干預前后分別對巴雷斯特食管病灶進行組織活檢。結果顯示，漿果類對巴雷斯特食管病灶本身的細胞增殖和凋亡的生物標志物影響很??；然而，漿果可以降低尿液中氧化應激的兩個生物標志物（8-Iso-PGF2和8-OHdG）。這可能是因為，黑樹莓粉糊狀物通過巴雷斯特食管病灶的時間太短，以至于其活性成分來不及進入病灶組織。
2.5.2 食管增生
在中國食管鱗狀細胞癌高危地區的一項隨機非對照II期試驗分析了草莓凍干粉在食管非典型增生患者中的作用。75位患者隨機分為兩組，一組每天口服30g草莓凍干粉（37人），另外一組每天口服60g草莓凍干粉（38人），連續6個月。這些粉末用水混合后，鼓勵患者在一小時內慢慢飲用。非典型增生的病理分級是試驗的首要指標。30 g/天的劑量沒有顯著影響組織學及其他測量指標，然而60 g/天的劑量顯著降低了大約80%中度非典型增生的病理分級（P<0.0001）。但是所評價的中度非典型增生樣本數量太少以至于不能得到確切結論。草莓凍干粉耐受良好，沒有毒性效應或者不良事件的發生。高劑量草莓凍干粉減少了62.9%的COX-2蛋白表達量（P<0.001），79.5%的誘導型一氧化氮合酶（iNOS）（P<0.001），62.6%的磷酸化NFκB-p65（P<0.001，73.2%的磷酸化S6蛋白（P<0.001）。高劑量草莓凍干粉也顯著抑制了Ki-67標記指數達37.9% （P=0.023）。這些實際的試驗結果是令人鼓舞的，尤其是以前在中國試驗的若干干預食管非典型增生的藥劑都是無效的。
2.5.3 結直腸癌
一項臨床研究納入了20位結直腸癌的患者，以確定口服黑樹莓粉是否對腫瘤組織中特定生物標志物如增殖（Ki-67）、凋亡（TUNEL）、血管生成（CD105）、Wnt信號通路基因表達（c-Myc、β-catenin、E-cadherin）、腫瘤抑制基因甲基化（P16、PAX6a、SFRP2、SFRP5、WIF1）有作用?；颊呙刻炜诜跇漭?0g（20g/3x/d），持續1-9周，并在服用黑樹莓前和手術切除腫瘤時取樣活檢。定量免疫組化結果表明，口服黑樹莓粉至少4周對Wnt通路、細胞增殖、凋亡、血管生成相關基因表達具有保護性調控，但僅細胞增殖標志物Ki-67的減少具有顯著意義（P<0.05）。三種Wnt通路上游的抑制基因（SFRP2，SFRP5，WIF1）和調控發育的PAX6a的甲基化狀態都收到黑樹莓的保護性調節作用。這可以與DNA甲基轉移酶-1（DNMT1）表達量減少聯系起來，它是一種在哺乳動物細胞中保持DNA甲基轉移酶的酶。這些結果表明，黑樹莓在治療結腸直腸癌上可能是有效的，特別是與日常的放化療和外科手術聯用。
2.5.4家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者
家族性腺瘤性息肉?。‵AP）是一種遺傳的結直腸癌綜合征，它以結腸息肉和終身接近100%的患結腸癌風險為特征。腹部融合回腸直腸的結腸切除術或者回腸袋肛門吻合術結腸切除術都是傳統的結腸息肉病治療措施。終身的直腸內窺鏡監視是必要的息肉病復發管理策略。不排除息肉病和直腸癌不受控制的發展，如果不受控制發展則可能需要進行直腸切除手術。
非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在20年前被首次報道可以引起家族性腺瘤性息肉病患者腸息肉退化。然而非選擇性NSAIDs如舒林酸有胃腸毒性，促進了選擇性COX-2抑制劑的發展。塞來昔布和羅非考西在隨機對照臨床試驗中被證明可以誘導家族性腺瘤性息肉病患者的結腸腺瘤退化，且塞來昔布已被美國FDA批準作為內窺鏡管理策略的輔助手段。不幸的是，心腦血管和栓塞性疾病風險的增加導致羅非考西從市場撤回，而這對塞來昔布仍然是一個問題。
因為在臨床上沒有表現出毒性，Stoner等決定評價黑樹莓抑制家族性腺瘤性息肉病患者直腸息肉的能力。受試者被隨機分為兩組，第一組：每天3次每次口服20g安慰劑粉末懸浮液，睡前加上兩個漿果栓劑。第二組：每天3次每次口服20g黑樹莓粉末，睡前加上兩個漿果栓劑（圖4）。每個直腸栓劑包含730mg黑樹莓。治療為期9個月，每次觀察計數直腸息肉的大小和數量。起始時取不超過兩個直腸息肉用于生物標志物組織活檢，在九個月時計數并切除所有的直腸息肉。圖五展示了這項研究的結果（數據未發表）。每組有兩名患者因為插入栓劑導致直腸損傷退出了研究，這是由于一開始栓劑中包含磨碎的黑樹莓種子粉末，而不幸的是種子并沒有完全磨碎。通過讓干果加壓過篩再把果肉研磨成粉可以除去種子。有趣的是，七個口服黑樹莓外加栓劑的患者在9個月試驗結束時只有4個人減少了息肉的數量，一個數量沒有變化而另外兩個增加了?？傁⑷鈹盗肯陆盗?9%。與此相比較，七個口服安慰劑外加直腸栓劑的患者總息肉數量減少了35%。這些試驗結果顯示僅用栓劑比口服漿果外加栓劑更有效。然而，每組需要更多的患者以得到漿果類影響息肉數量的結論。漿果類影響息肉大小和息肉數量具有良好的相關性（圖5）。經過九個月的漿果治療，息肉大小的減少與細胞增殖減少（Ki細胞核著色）、細胞凋亡增加（TUNEL）有相關性。外加的生物標志物研究正在進行中?？偟膩碚f，他們的研究表明，漿果栓塞可能可以代替塞來昔布來治療家族性腺瘤性息肉病患者。
2.5.5口腔非典型增生
這個試驗旨在評價口腔非典型增生患者局部施用10%黑樹莓凝膠對增生指標包括組織診斷、雜合性缺失（LOH）等的影響。10名口腔黏膜正常的患者和17名口腔非典型增生患者口腔局部施用10%黑樹莓凝膠，每天4次每次0.5g，連續6個星期。治療之前對所有非典型增生病變和正常組織拍照，病灶組織對半切開，以獲得處理前的診斷和生化及分子指標。初始活檢一周后開始給予凝膠。從激光捕獲顯微切割的基底和基底表面上皮組織中分離基因組DNA，利用靶向已知和假定的腫瘤抑制基因（INK4a、ARF、p53、FHIT）的引物PCR擴增相關位點序列。研究中27名受試者沒有表現出黑樹莓凝膠相關毒性作用。大約50%的治療患者其非典型增生病灶退化，同時也降低了相關腫瘤抑制基因雜的合性缺失。大多數的參與者上皮組織iNOS和COX-2在治療后蛋白水平降低，但只有COX-2的減少具有顯著性。芯片分析表明，黑樹莓凝膠均一地抑制了與RNA加工、生長因子循環和細胞凋亡抑制相關的基因表達。在一位患者中，應用黑樹莓凝膠可以降低組織表面的血管密度，并誘導角質細胞終末分化。目前，NCI支持的一項隨機安慰劑對照II期臨床試驗正在70名口腔非典型增生患者中進行，以證實了上述27名患者的先導研究結果。該II期臨床試驗中，患者局部施用黑樹莓凝膠12周。從試驗的初步結果似乎可以證實已發表的27名患者的研究數據（蘇珊.馬勒里，個人通訊錄）。
上述先導試驗結果提示，不同劑型的黑樹莓很有希望被用于治療口腔、食道、結腸的癌前病變。漿果類可能成為一種無毒的癌癥預防手段，特別是在可以局部給藥以達到相對高濃度漿果化合物的部位。
2.6 II期和III期臨床試驗
迄今為止，僅啟動了兩項黑樹莓預防癌癥的II期臨床試驗。其中一個就是上述用10%黑樹莓凝膠誘導口腔非典型增生組織退化和調節細胞和分子生物標志物的試驗。另外一項在俄亥俄州立大學的臨床研究正在考察黑樹莓錠劑阻止口腔癌復發（Christopher Weghorst個人通訊），該項研究迄今仍沒有結果正式發表。目前還沒有黑樹莓預防癌癥的III期臨床試驗。
3 結論
癌癥治療和預防的焦點是研發靶向信號通路中特定基因以殺死癌細胞或者阻止癌前細胞發展成為癌癥且對正常細胞影響很小的藥物。與此相反，漿果粉末是化合物的混合物，可以影響多種癌癥相關基因表達（相對于治療藥物其程度較?。?，以在最小或無細胞毒的劑量下阻止或減緩癌前細胞轉化成惡性腫瘤。就這一點而言，漿果類可以說是一種理想的化學預防藥劑。毫無疑問，其他食品也具有這種功能。例如，西蘭花芽苗水提取物凍干粉可以有效抑制化學誘導的大鼠膀胱癌，并且沒有毒副反應。
基于食品的癌癥預防策略的一個主要關注點就是研究中食物的標準化。毫無疑問，僅從一個或者兩個地方獲得漿果并非始終可行，比如從美國不同地區或者其他國家獲得的黑樹莓可能有相當大的不同。這也許并不重要，因為他們在大鼠食道癌變模型上反復證明了來自兩個州不同年份超過10批次的黑樹莓粉末的化學預防作用，這些黑樹莓粉末甚至在營養和非營養成分上也有相當大的差異。也許共同點是漿果中的纖維含量，因為來自于不同漿果的纖維（青花素和鞣花單寧的含量明顯不同）具有相同的化學預防作用。因此，盡管其重要性顯而易見，但過度關注標準化在某種程度上可能是不必要的。
從實際來看，高危個體通常愿意參與漿果劑型的臨床試驗研究，并且具有很好的遵從性。而一般大眾則對普通食材預防包括癌癥的疾病迷惑不解。由于其相對較低的價格和毒性，基于食品的有效途徑不僅吸引發達國家，對不發達國家可能更具有可行性（與高度合成的藥劑相比）。因此，Stoner認為，上述合理設計的基于食物的預防策略是癌癥和其他疾病預防全面戰略中必不可少的一部分。
致謝
本文作者誠摯感謝對相關研究做出重要貢獻的來自俄亥俄州立大學的多名研究生、博士后、技術員、臨床試驗管理者和合作者，以及來自明尼蘇達州大學、克利夫蘭診所基金會、紐約大學，芝加哥伊利諾伊大學，俄亥俄和威斯康星醫學院的合作者。
表一：不同年份收獲的黑樹莓粉末中的潛在化學預防成分
表二： 飲食黑樹莓對動物模型的癌癥預防作用
圖三：黑樹莓通過影響相關基因表達減少增殖，炎癥，血管生成，細胞凋亡刺激。
黑樹莓→增殖→Ki-67/MIB-1↓;COX-2↓;PGE2↓;Erk1/2↓
黑樹莓→炎癥→COX-2，iNOS↓；PGE2↓；NF-KB↓；CD45↓
黑樹莓→細胞凋亡→TUNEL↑;Bcl-2↓；Bax↑
黑樹莓→血管生成→VEGF-1↓；HIF-1α↓；CD34↓
黑樹莓→炎癥→COX-2，iNOS↓；PGE2↓；NF-KB↓；CD45↓
黑樹莓→細胞凋亡→TUNEL↑;Bcl-2↓；Bax↑
黑樹莓→血管生成→VEGF-1↓；HIF-1α↓；CD34↓
表三： 漿果劑型臨床試驗
圖五 黑樹莓對家族性腺瘤性息肉病息肉數量和大小的影響
縱坐標：息肉數量
橫坐標：息肉平均減少率
口服黑樹莓+栓塞19（1-7）；栓塞35（8-14）；全部26
縱坐標：息肉大小
橫坐標：息肉平均減少率
口服黑樹莓+栓塞18（1-7）；栓塞321（8-14）；全部20
縱坐標：息肉數量
橫坐標：息肉平均減少率
口服黑樹莓+栓塞19（1-7）；栓塞35（8-14）；全部26
縱坐標：息肉大小
橫坐標：息肉平均減少率
口服黑樹莓+栓塞18（1-7）；栓塞321（8-14）；全部20
本文系福山生物整理翻譯，轉載須注明來源自福山生物。
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